La thérapeutique Immounobiologitchesky à revmatoidnom l’arthrite les nouvelles technologies – les nouvelles possibilités

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Revmatoidnyj l’arthrite (RA) – le plus répandu aoutoimmounnoe la maladie rhumatismale, de qui plus de 21 millions de personnes dans le monde entier souffrent. Cette maladie systémique inflammatoire, à qui s’étonnent principalement les articulations périphériques. Les manifestations vnesoustavnye de la maladie du type revmatoidnykh des baluchons, vaskoulita, sklerita, la péricardite et le syndrome de Felti s’associent d’habitude à la présence revmatoidnogo du facteur (la Fédération de Russie), les anticorps vers cyclique tsitroullinirovannomou peptidou et le courant plus agressif du procès articulaire. Près de 55-70 % des malades RA a le courant progressant strictement qu’amène à la destruction rapide des articulations, la perte de la capacité de travail et la réduction de l’étendue de la vie. Après 10 ans de la maladie moins de 50 % des malades gardent la capacité de travail et peuvent respecter l’activité ordinaire journalière. Les pertes économiques pour la société de RA sont comparables avec tel de la maladie ischémique du coeur.

À la fin du XX siècle dans le traitement RA on atteignait le progrès essentiel particulièrement grâce à trois facteurs : à l’apparition de la nouvelle préparation de grande efficacité de base – leflounomida, qui avec metotreksatom (MT) est devenu l’étalon or de la pharmacothérapie RA; à l’introduction de la stratégie du traitement précoce agressif prévoyant la destination dans les premiers mois de la maladie des moyens effectifs de base en liaison des doses basses des glucocorticoïdes les (Codes Civils) et le contrôle rigide du résultat de la thérapeutique avec le remplacement rapide, en cas de nécessité – les préparations de base; à l’application de la thérapeutique combinée de base. Néanmoins en tout les résultats du traitement RA n’inspiraient pas jusqu’à récemment l’optimisme. Ainsi, la monothérapeutique par aucune des préparations de base ne permettait pas d’obtenir la régression des symptômes RA sur 50 % (le critère ACR50) quand même près de la moitié des malades (fig. 1). Même à l’application des schémas modernes du traitement l’indice de l’activité de la maladie (DAS28) restait au niveau de 4,2 que correspond au niveau moyen de l’activité RA (les données moyennes par 20 pays – l’étude QUEST). Pour les estimations les plus optimistes, la rémission dans 2 ans on réussissait à obtenir pas plus que près d’un tiers de malades, et dans 5 ans elle se gardait seulement près de 12-17 % des patients. Ainsi, près de la partie considérable des malades on ne réussissait pas à obtenir le résultat acceptable que demandait l’élaboration nouveau farmakoterapevtitcheskikh des approches.

L’Évolution des méthodes du traitement RA est indissolublement liée au développement des représentations sur la pathogénie de la maladie. L’ouverture aoutoantitel et l’identification revmatoidnogo du facteur (la Fédération de Russie) plus de 50 ans il y a sont devenus l’argument clé au profit de ce que les V-lymphocytes jouent le rôle le plus important à patofiziologii aoutoimmounnykh des maladies rhumatismales, y compris RA, le lupus systémique rouge (SKV), granoulematoz Vegenera. L’opinion sur le dépôt essentiel des V-carreaux à patofiziologiju RA s’est affermie encore plus après 20 ans, quand il y avait des faits acquis poliklonal’noj de l’activation de ces carreaux et la présence de la Fédération de Russie et les ensembles réfractaires jusqu’à l’articulation. Cependant depuis ce temps-là la signification aoutoantitel à RA restait définitivement non éclairci. Après les tentatives infructueuses d’influencer le courant des maladies systémiques rhumatismales par voie d’eliminatsii aoutoantitel avec l’aide plazmafereza ou les absorptions l’intérêt des savants s’est déplacé vers les T-carreaux, quoi était favorisé la détection des T-lymphocytes à sinovial’noj les tissus et la prise de contact entre RA et nositel’stvom HLA-DR4. Au total pendant les dernières deux décennies RA était examiné particulièrement comme la maladie T-T-médiate. Le point de vue est devenu résisté qu’après la présentation de l’antigène hypothétique aux T-lymphocytes (CD4 +) sensibilizirovannye les T-carreaux par voie des coopérations directes intercellulaires et la production tsitokinov activent les macrophages, les fibroblastes, qui à son tour prodoutsiroujut provospalitel’nye tsitokiny. Clé tsitokiny revmatoidnogo les inflammations – le facteur de la nécrose de la tumeur-a (ФНО-a), interlejkin-1 (l’IL-1), l’IL-6 – stimulent la croissance et proliferatsiju des mêmes T-lymphocytes, entraînent au procès pathologique plusieurs types des carreaux de l’origine intraarticulaire (monotsity, sinoviotsity, khondrotsity, les carreaux endothéliaux) et déplaçant du sang, augmentent leur activité fonctionnelle et la production des médiateurs de l’inflammation. Il Croit que notamment tsitokiny sont responsables pour l’infiltration mononouklearnymi par les carreaux sinovial’noj les enveloppes, son hyperplasie et fibroz, la destruction du cartilage et rezorbtsiju les os.

En partant notamment sur telles positions se dessinaient les nouveaux buts pour patogenetitcheskoj les thérapeutiques. La création et l’introduction dans la pratique du traitement RA des soi-disants agents biologiques – les préparations médicales reçues par les méthodes de l’ingénierie génétique, les cibles pour qui sont clé provospalitel’nye tsitokiny, leurs récepteurs et immounokompetentnye les carreaux est devenue une grande acquisition de la dernière décennie. Une importante dignité immounobiologitcheskikh des agents est leur sécurité à l’introduction à la personne et un haut trait spécifique assurant la sélectivité de l’influence sur les groupes concrets immounopatogeneza à l’influence minimale sur les mécanismes normaux du fonctionnement du système réfractaire. Dernier il est extraordinairement important du point de vue de la réduction considérable du risque generalizovannoj immounosoupressii, typique pour les préparations cytotoxiques de base et le Code Civil. à présent dans le monde on applique assez largement les préparations suivantes de cette série :

· le groupe ingibitorov ФНО-a :

– infliksimab – khimernye monoklonal’nye les anticorps vers ФНО-a, comprenant de contactant directement avec ФНО-a de l’ingrédient de souris et le fragment humain IgG;

– etanertsept – rekombinantnye les récepteurs solubles ФНО-a;

– adalimoumab – entièrement humain rekombinantnye monoklonal’nye les anticorps vers ФНО-a;

· anakinra – rekombinantnyj l’antagoniste humain des récepteurs l’IL-1;

· totsilizoumab – goumanizirovannye monoklonal’nye les anticorps vers le récepteur l’IL-6;

· abatatsept (la liaison vnekletotchnoj les parties ekspressiroujuchtchejsya à la surface du T-lymphocyte activé de la molécule CTLA4 avec le Fc-fragment IgG) – la préparation bloquant la coopération antigenprezentiroujuchtchikh des carreaux (leurs molécules CD80 et CD86) avec les T-lymphocytes (les molécules CD28);

· ritouksimab – khimernye monoklonal’nye les anticorps (les anticorps joints au fragment humains IgG), qu’est sélectif lient les fragments de souris anti-CD20 et éloignent les V-carreaux ayant sur la surface l’antigène CD20.

par les Premiers à revmatologitcheskoj au praticien ont commencé à être utilisés ingibitory ФНО-a, en particulier – infliksimab, et on accumule, en conséquence, la plus grande expérience de leur application. D’après les données pour les 2008, le traitement infliksimabom était reçu dans le monde entier plus de 1 millions de malades, etanertseptom – près de 500 mille, adalimoumabom – près de 200 mille Infliksimab avec un haut trait spécifique bloque circulant, ainsi que fixé sur les membranes cellulaires ФНО-a. Obrazouya les ensembles stables avec ФНО-a, la préparation non seulement réprime effectivement l’activité biologique de cela tsitokina, mais aussi komplementzavisimym par la voie ou pour le compte l’anticorps-dépendant de la cytotoxicité kletotchno-médiate indoutsirouet la lyse des carreaux, prodoutsiroujuchtchikh ФНО-a. À la suite de l’application infliksimaba il y a une répression de la production tsitokinov et khemokinov dans les articulations (ФНО-a, l’IL-1, l’IL-6 etc.) La réduction dans le sérum du niveau l’IL-1, l’IL-6, le facteur de la croissance de l’endothélium des récipients, khemokinov, les albumines de la phase piquante et la Fédération de Russie, la réduction de la quantité nejtrofilov dans les articulations, se rétablit la réponse T-cellulaire réfractaire, ingibirouetsya angiogenez et on prévient la destruction de l’os et le cartilage. Dans de nombreuses études cliniques on démontre la capacité infliksimaba et les autres анти-ФНО-a les agents donner l’effet exprimé positif clinique et ralentir rentgenologitcheskoe la progression RA. Selon les recommandations existant sur l’application de ce groupe des préparations 2006 et 2008 les antagonistes ФНО-a il est recommandé d’utiliser pour le traitement RA gardant l’activité, malgré les tentatives adéquates de la thérapeutique par les autres préparations de base, le plus souvent – MT. Les antagonistes ФНО-a avec le succès peuvent être appliqués en commun avec d’autres préparations de base, y compris soul’fasalazin, leflounomid etc. Ces préparations sont aussi effectives chez les malades ne recevant pas auparavant MT, cependant la combinaison des antagonistes ФНО-a et MT permet de recevoir les meilleur clinique et rentgenologitcheskie les résultats. D ‘une manière assez convaincante c’était démontré dans l’étude PREMIER, selon les résultats de qui à la monothérapeutique adalimoumabom et MT la rémission clinique était atteinte avec la fréquence identique, pendant qu’à l’application commune de ces préparations la rémission observaient à 2 fois plus souvent (fig. 2).

impressionnant il y avait Encore plus des différences en ce qui concerne le dynamisme rentgenologitcheskikh des changements : après la thérapeutique de 2 ans l’accroissement rentgenologitcheskogo les comptes selon Charpou à l’application commune adalimoumaba et MT était presque à 3 fois plus petit en comparaison du traitement seulement adalimoumabom et à 5,5 fois plus petit par comparaison avec la monothérapeutique MT. De plus les différences entre les groupes devenaient authentiques beaucoup tôt – déjà par 6 mes (fig. 3).

les données Similaires confirmant une haute efficacité notamment les combinaisons de l’agent biologique avec MT, étaient reçues et dans une autre étude – ATTRACT (Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy), dans qui on estimait l’efficacité des différentes doses infliksimaba à la combinaison avec MT en comparaison du traitement seulement MT (fig. 4). Comme on voit du dessin, la progression rentgenologitcheskikh des changements s’enregistrait seulement parmi recevant MT, et à la thérapeutique combinée de l’accroissement articulaire destrouktsii n’était pas observé tout à fait, et en outre indépendamment de l’effet clinique.

L’analyse Passée plus tard supplémentaire parmi les malades entrant dans l’étude ATTRACT et ayant précoces RA, a montré les avantages spécialement considérables de la thérapeutique combinée infliksimabom et MT en comparaison du traitement seulement MT. C’était la première preuve argumentant la destination précoce ingibitorov ФНО-a avec le but comme on peut de la prévention plus précoce destrouktsii des articulations et la préservation de la fonction. Par la suite cette thèse était plus d’une fois confirmée et développée, y compris dans les études ASPIRE et BeSt. Excepté une haute efficacité infliksimaba à précoce, ainsi qu’ à tardif RA dans l’étude ASPIRE était aussi montré que l’influence de la préparation sur le ralentissement rentgenologitcheskogo les progressions RA à ceux-là plus que l’activité initiale de laboratoire (fig. 5) est plus haute.

Plus les preuves convaincantes de l’opportunité de la destination précoce de la combinaison infliksimaba avec MT ont présenté les résultats de l’étude BeSt. Était montré que notamment dans le groupe des malades avec précoce RA, où on appliquait initialement la combinaison indiquée, il fallait changer moins souvent la thérapeutique de départ, le plus souvent (près de 19 % des malades) pendant quelques années se gardait la rémission après la suppression complète de toutes les préparations et était observé le plus petit rentgenologitcheskoe la progression (même après la suppression des préparations de base) en comparaison des groupes des malades avec la monothérapeutique successive, la thérapeutique pas à pas combinée par les préparations de base et la thérapeutique initialement combinée de base (sans infliksimaba) des Codes Civils. À ceux-ci 3 groupes de la comparaison infliksimab était fixé plus tard, à la 4-6-ème étape du changement de la thérapeutique de base en cas de son efficacité insuffisante. Il faut souligner la particularité unique du design de cette étude : Au cas où la rémission durait plus 6 mes, le traitement cessaient. Était démontré finalement que dans le groupe des malades recevant initialement la combinaison infliksimaba avec MT, après 2 ans du traitement presque chez patient chaque cinquième on réussit entièrement à cesser le traitement et pendant les 3 ans ultérieurs non seulement se gardait la rémission kliniko-de laboratoire, mais aussi manquait rentgenologitcheskoe la progression de la maladie. Autrement dit, si le traitement infliksimabom commencer à la fois, aux premiers mois de la maladie, tout à fait réel il y a une perspective de longue durée bezlekarstvennoj de la rémission ou la guérison de RA. Selon les résultats de l’étude BeSt chez les malades, à qui infliksimab est fixé initialement, les chances de cesser la thérapeutique biologique à 2,6 fois est plus haut en comparaison des malades avec la thérapeutique ajournée infliksimabom.

Comme les déclarations Totales vers la destination ingibitorov ФНО-a sont considérés la préservation est inacceptable d’une haute activité de la maladie au fond de l’inefficacité ou mauvais perenosimosti de la thérapeutique adéquate par les préparations de base, y compris metotreksat (10-20 mg/ned pendant 3 mes, d’eux pas moins 2 mes dans la dose complète possible thérapeutique), la nécessité de la réduction de la dose du Code Civil. Aux paramètres «est inacceptable d’une haute activité RA», qui doit être confirmée deux fois au cours du mois, sont : une moyenne activité – DAS 28> 3,2 que correspond 5 et les articulations plus légèrement enflées, SOE plus de 30 mm/tch ou SRB plus de 20 mg/l; une haute activité – DAS 28> 5,1 que correspond 8-10 ou les articulations plus légèrement enflées et douloureuses. Les bloqueurs ФНО-a près d’une série de malades peuvent être utilisés et comme les premières préparations de base. Plus les candidats qui convient le mieux pour la réception du meilleur résultat du traitement précoce et intense sont les malades avec progressant vite, agressif RA. Aux critères de l’identification des malades avec progressant vite RA se rapportent : un jeune âge dans le début RA, і4 articulations bouffies, l’augmentation DAS і4,21, la révélation des érosions sur les radiogrammes ou MRT, le niveau augmenté SRB (і6 mg/l), augmenté SOE (і28 mm/tch). L’application adalimoumaba et etanertsepta est permise à titre de la monothérapeutique à RA, en même temps infliksimab est recommandé pour l’utilisation seulement en liaison de MT. D’autre part observatsionnye les études montrent qu’infliksimab parfois peut être appliqué à titre de la monothérapeutique. Il n’y a pas preuves bol’chej de l’efficacité et, en conséquence, l’opportunité pervootcherednosti les applications de quelque antagoniste ФНО-a en comparaison des autres, bien que les comparaisons directes des préparations à randomizirovannykh les études cliniques ne passent pas.

Au traitement ingibitorami ФНО-a l’amélioration doit être fixée selon les paramètres signifiants pour le malade, par exemple la maladiveté et l’oedème des articulations, l’activité fonctionnelle. Si à la longueur de 3 mes une telle amélioration est observée, le traitement continuent, s’il est absent – les introductions ultérieures sont inutiles. L’effet supplémentaire peut donner l’augmentation de la dose ou la réduction de l’intervalle entre les introductions. Les antagonistes ФНО-a ralentissent rentgenologitcheskoe la progression RA, cependant en l’absence de la réponse clinique eux-mêmes rentgenologitcheskie les données ne peuvent pas être la raison pour l’acceptation de la décision clinique.

Cependant même à l’utilisation de tel de la technologie avancée et patogenetitcheski des moyens argumentés, comme ingibitory ФНО-a, il y a encore un grand nombre des patients avec la réponse insuffisante au traitement (pas moins 30 %), avec les manifestations de la toxicité ou ayant les contre-indications vers ces préparations. Au courant lourd RA la réponse essentielle clinique est atteinte seulement près d’un tiers de malades, et la rémission – près de 20 %. Une des raisons en voie de développement près de la partie des malades de l’inefficacité secondaire infliksimaba et les réactions tardives allergiques peut être la synthèse des anticorps vers le fragment de souris de la molécule de la préparation (humain antikhimernye les anticorps – NASA). En outre il faut prendre en considération que le traitement ingibitorami ФНО-a peut être accompagné par le développement des complications infectieuses, en premier lieu la tuberculose. En septembre 2008 FDA les États-Unis étaient pris par la décision d’engager à apporter les sociétés-fabricants aux annotations vers les préparations – les bloqueurs ФНО-a la prévention de la possibilité du développement des infections opportunistes de microorganismes – l’histoplasmose et les autres invazivnykh des infections de microorganismes. L’efficacité insuffisante ingibitorov ФНО-a peut témoigner de ce que près d’une série de malades dominent autres, non pris en considération à telles approches de la pharmacothérapie les mécanismes revmatoidnogo les inflammations.

Très perspectif nouveau immounobiologitcheskim par la préparation, qui peut être examinée comme l’alternative ingibitoram ФНО-a, est totsilizoumab. En contactant les formes membranaires et solubles des récepteurs l’IL-6, la préparation bloque la coopération l’IL-6 avec ses récepteurs et médiat par ceux-ci la voie de l’émission de signal et l’activation des gènes. Comme on le sait, le spectre des effets biologiques l’IL-6 est très large et insère l’induction de la synthèse gepatotsitami SRB, les autres ostrofazovykh des albumines et gepsidina (le facteur dans une grande mesure responsable pour le développement de l’anémie), l’activation des T-carreaux, stimoulyatsiju des V-carreaux, amenant à la synthèse aoutoantitel (y compris la Fédération de Russie) et giper-gamma-globoulinemii, l’activation osteoklastov qu’entraîne rezorbtsiju les os, stimoulyatsiju de la production sinoviotsitami du facteur vasculeux endothélial de la croissance – une importante composante de la formation pannousa. Le blocus de ces effets est capable beaucoup d’influencer sur intraarticulaire et systémique patogenetitcheskie les mécanismes RA. En effet, dans les études contrôlées cliniques est montré qu’à titre de la monothérapeutique, ainsi qu’à la combinaison avec MT et d’autres préparations de base totsilizoumab donnait l’effet exprimé clinique et de laboratoire chez les malades avec actif RA, particulièrement dans la dose de 8 mg/kg (est incorporé est intraveineux chacuns 4 ned). Attirent l’attention De plus de hauts paramètres de la réponse au traitement des critères ACR20 (jusqu’à 80-90 % des malades), ACR50 (jusqu’à 50-70 %) et ACR70 (jusqu’à 37-48 %), particulièrement à précoce RA. De plus selon le critère DAS28 de la rémission on réussissait à atteindre près de 30-59 % des malades. Dans l’étude SAMURAI (Study of Active controlled Monotherapy Used for Rheumatoid Arthritis, an IL-6 inhibitor) est aussi prouvé que totsilizoumab, utilisé à titre de la monothérapeutique, est authentique plus vyrajenno en comparaison des préparations traditionnelles de base ralentissait rentgenologitcheskoe la progression RA (à 2,7 fois selon le compte général de Charpa).

L’intérêt Spécial présente les résultats récemment publiés de l’étude, dans lequel on étudiait l’efficacité totsilizoumaba chez les malades avec la réponse inadéquate sur ingibitory ФНО-a. Selon le critère ACR20 50 % de ces malades ont répondu au traitement totsilizoumabom + MT, et les rémissions selon le critère DAS28 ont atteint 30 % des malades (en comparaison de 10,1 et 1,6 % en conséquence chez les malades acceptant seulement MT). L’activité basse RA (DAS28 25/07/2019 Kard_olog_ya la Qualité de la vie chez les patients avec l’infarctus de l’encéphale au fond de l’infarctus du myocarde transféré

Dans la revue «la Neurologie et la neurochirurgie. L’Europe de l’Est» (2018; T. 8, № 2) on publiait l’article des collègues de la Biélorussie, dans qui on amène les études données d’après l’évaluation de l’influence du système original complexe de la réhabilitation sur la qualité de la vie chez les patients qui ont transféré l’hémorragie (MI) cérébrale avec la pathologie cardiologique dans l’anamnèse. On établit l’influence négative des maladies accompagnant du coeur sur la qualité de la vie des malades après les MIS. Est prouvé que le système élaboré complexe des nouvelles approches de la réhabilitation de tels patients est sûr, ne donne pas l’influence négative sur le niveau de qualité de la vie, pour une série de paramètres s’enregistre la tendance plus exprimée à l’amélioration de la série de paramètres en comparaison de courant auparavant par les actions.

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Sur ІХ naoukovo-praktitchn_j konferents і ї Asots_ats і ї аритмологів Oukra§ni, chtcho projchla 16‑17 travnya chez Ki¾v і, boulo всебічно rozglyanouto la problématique аритмій, ouskladnennya est donné ї le pathologiste і ї celle-là сучасні le stratège і ї лікування. Sered bagat’okh цікавих j aktoual’nikh доповідей, majster-klas_v, дискусій neabiyakou ouvagou слухачів celle-là a vissé лекція Jur_ya Mikolajovitcha Сіренка, le docteur meditchnikh des sciences, profesora kafedri кардіолог і ї функціонально ї діагностики Nats_onal’no ї meditchno ї akadem і ї післядипломно ї освіти імені P.L.Choupika, завідувача відділення simptomatitchnikh гіпертензій Інституту кардіолог і ї імені академіка M.D.Strajeska de NAMN Oukra§ni (m de Ki§v).

À Kiev le 16‑17 mai la conférence scientifico-pratique de l’Association aritmologov de l’Ukraine a passé ІХ. Parmi plusieurs exposés, les cours, les discussions présentées à l’action, l’intérêt a provoqué, en particulier, le colloque «les Nouvelles possibilités NOAK dans la prophylaxie de l’hémorragie : des patients avec fibrillyatsiej des oreillettes chez les patients avec sinousovym par le rythme». Dans le cadre de l’échange pour les opinions scientifiques a sonné deux exposés – le docteur en médecine, le professeur Olega Serguéévitch Sytcheva et le docteur en médecine, le professeur d’Elena Akindinovny Koval’.

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